遺伝性血管性浮腫(HAE)は、皮膚や内臓の様々な部位に腫れ(浮腫発作)が生じることを特徴とするまれな遺伝性の病気です。特に、上気道や腸で起こります。喉頭(のど)や舌での発症は特に危険であり、治療しないと窒息死することもあります。

HAEの発生率に関する正確な数値はわかっていません。発生率は、世界的には1万人に1人から5万人に1人程度の割合であると推定されています。

患者さんの多くは、小児期または青年期に初めて発作を経験し、発作はその後生涯にわたって続いています。

HAEの発症時には皮膚や粘膜の急な腫れがみられ、主に手足、顔面、首、お尻や生殖器に影響を及ぼします。この皮膚の腫れはかゆみを伴うことはほとんどありませんが、緊張感を引き起こし、緊張感の程度は不快感から痛みを伴うものまで様々です。顔の腫れは外観を損なうことがあります。また、腸壁に腫れが起こることもあります。この腫れは、さしこむような痛みを伴い、下痢、嘔吐、循環器の障害を引き起こす可能性があります。ひどい場合には、腸管麻痺や腸閉塞が生じる可能性もあります。

HAEの合併症として最も恐いのは、のどの腫れ(喉頭浮腫)や上気道の腫れであり、これを治療せずに放置すると、窒息により死亡することがあります。

発作の頻度、持続時間、重症度には、かなりの幅があります。日本人患者を対象とした調査(Iwamotoら、2021年)によると、患者の26%が年に20回以上の発作を経験し、40%が年平均1~19回の発作を経験していることがわかりました。残りの患者の10%は無症状(発作が未発症)で、11%には過去1年間に発作が起きませんでした。

多くの場合、HAEの症状は一過性のもので、12~36時間かけて進行し、その後2~5日間かけて徐々におさまります。しかし、患者さんによっては、1週間以上発作が続くこともあります。HAEの発作は自然におさまりますが、予測できない発作が発生することで、患者さんにとって大きな負担となり、時として通常の生活が送れなくなることがあります。HAE患者を対象とした日本の研究では、患者の60%が発作の心配から日常生活を制限していることがわかりました。この調査は、生活の質を改善することが証明されている自己注射治療が利用可能となった前に実施されたものです。

のどの発作を伴うHAEが発症した場合、気道閉塞を引き起こし、窒息死に至る可能性があります。のどのむくみ(喉頭浮腫)を患うHAEの患者さんに対し、発作が適切に治療されなかった場合の死亡率は40%にも上ると推定されます。のどの粘膜が腫れ始めたら、直ちに治療を受ける必要があります。適切な薬剤がない場合は、気管の挿管や緊急切開(気管切開)が必要となる場合もあります。

HAEは、11番染色体の遺伝子異常により、C1-エステラーゼ・インヒビター(C1-INH)タンパク質が欠損することで引き起こされます。このタンパク質は補体系として知られる系の一部で、体内の免疫反応や炎症反応を引き起こす複雑な相互作用に関与しています。C1-INHは、とりわけ、組織ホルモンであるブラジキニンの放出をコントロールしています。C1-INH濃度またはC1-INH活性のいずれかが低下すると、ブラジキニン濃度が上昇し、腫れが発症することがあります。

HAEには、主に2つの型があります。HAE 1型は最も一般的な病型であり(症例の約80~85%)、酵素の産生不足によるC1-INHの欠損を伴います。HAE 2型は約15%の患者に発生し、C1-INH濃度は正常または上昇を示しますが、C1-INH活性(機能)が低下します。

最近では、HAEのまれな症例として第3の型が報告されました。HAEの他の2つの型とは異なり、この型はC1-INHの欠損はありません。

HAEは、多くの場合、明らかなきっかけもなく発症します。しかし、原因が特定できる症例もあります。例えば、感染症、軽いけが、圧迫などの機械的な刺激により発作が誘発されることがあります。歯科治療や扁桃腺を切除する手術は、のどの腫れを引き起こす可能性があるため、特に危険です。感情的、精神的なストレスも発作のきっかけになることがあります。

ホルモン因子も、HAE発作の原因であることがわかっています。例えば、エストロゲンを含む製剤(「ピル」)や更年期障害治療薬を服用している女性や、生理中の女性は、発症の頻度が高くなることがあります。

ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤として知られる、血圧を低下させる薬は、一部の患者さんでHAE発作のきっかけとなることが判明したため、HAE患者さんには禁忌とされています。したがって、HAEの患者さんは、この種の薬の服用を避ける必要があります。

のどが腫れ始めているかどうかはどのようにして分かりますか?

のどは、自然に腫れることも、歯科治療中などに口腔粘膜が傷ついた後に腫れることがあります。最初の徴候は、飲み込みにくさ、声の変化、声のかすれです。

のどの腫れが大きくなると息切れが起こり、ひどい場合には窒息することがあります。これらの症状が患者さんに現れた場合は、すぐに医療機関を受診してください。

手足、顔面、首、お尻に浮腫が繰り返し発症し、数時間から数日続くようであれば、HAEの診断を考慮する必要があります。HAEは、嘔吐や下痢を伴う腹腔内の再発性疼痛の原因になることもあります。

家族歴にHAEの症例があることが既に分かっている場合、家族の他の人が初めて発症した際には、HAEを疑うことが極めて合理的です。

抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、副腎などのアレルギー反応に対する薬がきかないことも、HAEとアレルギー性浮腫の鑑別に用いられます。

ただし、HAEの診断は、C1-INHの濃度や活性、および補体系の他のタンパク質濃度を測定する特殊な血液検査によって確定されます。HAE 1型やHAE 2型の患者さんでは、C1-INH濃度や活性が低下しています。

HAEは妊娠にどのような影響を与え、また逆に妊娠はHAEにどのように影響するのでしょうか?

HAEは生殖能力を損なわないため、HAEの女性も妊娠することができます。ただし、アンドロゲンは女性の受胎能力を損なう可能性があるため、アンドロゲンの治療を受けている女性は服用を中止する必要があります。

HAEの発症は、妊娠中に増加することも減少することもあります。浮腫の重症度も同様です。妊娠期間中は、主治医が注意深く観察し、適切な治療法を話し合います。

なぜ多くの場合、HAEの診断に何年もかかるのですか?

HAEは、まれで比較的知られていない病気です。さらに、HAEの症状は、アレルギーや虫垂炎など、よくある病気の症状と似ています。そのため、HAEを正しく診断することが難しくなります。

HAEは、アレルギー性血管性浮腫など他の血管性浮腫と混同されることもあります。しかし、例えばコルチゾンや抗ヒスタミン薬のように、この種の血管性浮腫の治療に使用される薬剤は、HAEの症状には効果がありません。

発作が主に胃腸に起きている場合、HAEの診断は特に困難です。HAEが疑われる場合は、血液検査ですぐに診断を確定することができます。

HAEの治療には、急性期治療、長期予防および短期予防の3つの治療法が確立されています。

HAEの急性期治療はいつ必要ですか?

日本では、急性期治療として、ブラジキニン阻害剤であるイカチバントと濃縮C1-INH製剤の2つのHAE治療薬が認められています。イカチバントは、医療従事者、またはトレーニングを受けた患者さんが皮下注射し、濃縮C1-INH製剤は医療従事者が静脈内に投与する必要があります。

長期予防治療は、この病気によって生活の質が明らかに低下している患者さんに適応されます。通常、月に1回以上発症する患者さんや、喉頭浮腫を起こすリスクの高い患者さんが対象となります。HAEの発作の頻度や重症度を低減することを目的としています。日本では、血漿カリクレイン阻害剤の経口薬が長期予防薬として認められています。

通常、短期予防治療は、外科的処置や歯科治療の前に行われます。

日本では、濃縮C1-INH製剤が利用可能であり、処置の1~1時間半前に点滴で静脈内に投与します。

HAEの原因である11番染色体の欠損は、男女に等しく見られ、男女ともに受け継がれる可能性があります。HAEは常染色体優性遺伝性疾患であるため、罹患した親から子どもが病気を受け継ぐリスクは50%です。子どもがHAEを受け継ぐリスクに男女の差はありません。

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